Introduction
1L’anxiété généralisée s’exprime par une tendance persistante à « se faire du souci pour un rien » au point d’en souffrir et d’en être gêné dans la vie quotidienne.
2Le diagnostic qui repose sur la classification DSM IV est posé lorsque le trouble évolue depuis six mois au moins.
3Le Trouble d’Anxiété Généralisée (TAG) est une pathologie fréquente (sa prévalence est estimée à 5 %) d’une longue durée (durée moyenne 20 ans) avec des comorbidités nombreuses (désordres psychiatriques essentiellement dont souffriraient près des 2/3 des patients atteints de TAG [9, 14] et s’accompagne souvent de troubles somatiques fonctionnels (céphalées, dorsalgies, myalgies, troubles du sommeil, troubles digestifs…). En France, cette pathologie représente environ 15 % des recours aux médecins généralistes [3, 7]
4Parmi les thérapeutiques généralement préconisées, les antidépresseurs (et en particulier ceux agissant sur la voie séro-toninergique) sont considérés comme des traitements de référence de première intention mais leur efficacité est loin d’être totale et ils exposent à un certain nombre de risques, en particulier l’accoutumance.
5Le thermalisme à orientation psychosomatique pourrait avoir un rôle à jouer dans la prise en charge des TAG [2, 5, 6, 8, 13] en apportant un support psychologique dans un cadre approprié.
6L’objectif de notre étude est d’évaluer l’efficacité du thermalisme à orientation psychosomatique en le comparant à un traitement pharmacologique de référence.
Matériel et Méthode
Schéma d’étude
7Il s’agissait d’un essai thérapeutique randomisé, multicentrique, comparant, 8 semaines après l’inclusion des patients et le début du traitement, l’action de la cure thermale à celle d’un antidépresseur utilisé habituellement : la Paroxétine.
8Ce médicament a démontré, suite à des essais thérapeutiques randomisés contre Placebo [11, 12], une efficacité satisfaisante et a reçu l’AMM dans l’indication TAG.
Population d’étude
9Ont été inclus dans l’étude les patients présentant un TAG selon les critères DSM IV [1] après confirmation par l’utilisation du MINI [10] qui permettait d’éliminer un certain nombre de comorbidités psychiatriques.
10En outre, ces patients devaient avoir une « stabilité thérapeutique », c’est-à-dire qu’ils ne devaient pas avoir débuté un traitement psychotrope depuis au moins 2 mois ; accepter de suivre une cure thermale ; être âgés de plus de 18 ans et de moins de 75 ans ; enfin, les patients devaient avoir signé un formulaire de consentement éclairé.
Critère de jugement principal
11Le critère de jugement retenu était la variation du score global de l’échelle d’appréciation de l’anxiété d’Hamilton (HAMA, Hamilton Rating Scale for Anxiety, [4]) mesurée entre S0 (au début du traitement) et S8 (à la 8e semaine). Les patients inclus devaient avoir un score à l’échelle HAMA supérieur ou égal à 20 à S0.
Organisation pratique de l’essai
12Le Promoteur de cet essai était le Conseil National des Exploitants Thermaux (CNeth).
13La méthodologie, la gestion et l’analyse des données ont été réalisées dans l’Unité INSERM (U593) de Bordeaux.
14Les accords de la CNIL et du CCPPRB ont été préalablement obtenus.
15Un Comité scientifique a été mis en place.
16Les stations thermales concernées, au nombre de 4 : Saujon (17), Ussat-Les-Bains (09), Néris-Les-Bains (03) et Bagnères-de-Bigorre (65), assuraient la prescription de forfaits thermaux identiques définis par une convention nationale avec la CNAM et elles organisaient une prise en charge identique des patients.
17La cure thermale correspondait à un « package thermal » qui comporte crénothérapie (utilisation à visée thérapeutique des eaux minérales), prise en charge institutionnelle quotidienne (6 jours par semaine, pendant 3 semaines) et suivi médical hebdomadaire.
18Ce type de patient étant suivi habituellement par leur médecin généraliste, les patients ont été présélectionnés par leurs médecins généralistes qui les adressaient ensuite à un médecin investigateur recruté spécifiquement pour l’étude, chargé du suivi de l’essai.
19La randomisation a eu lieu après vérification de l’ensemble des critères d’inclusion et de non inclusion par l’unité INSERM U593, juste avant la mise en route du traitement.
Analyse des données et méthodes statistiques
20Le nombre de sujets nécessaires a été calculé de la manière suivante :
21Sur la base des données de la littérature [9, 11, 12], on pouvait estimer que la Paroxétine permettait une baisse moyenne du score HAMA égale à – 12,5 points, 8 semaines après l’instauration du traitement.
22Les investigateurs souhaitaient mettre en évidence une meilleure efficacité des cures thermales au moins égale à 3,5, c’est-à-dire une baisse moyenne du score HAMA pour la cure égale ou supérieure à – 16,0 points.
23Pour une formulation bilatérale du test de Student, avec un risque ? à 5 % et une puissance (1 – ?) de 80 %, il a été estimé qu’avec un minimum de 200 patients (100 par bras) une telle différence, si elle existait, pouvait être mise en évidence (à partir d’une estimation d’un écart-type égal dans les deux bras à 8,8, ce qui représente la valeur la plus forte rapportée dans la littérature consacrée au score HAMA et à ses variations individuelles).
24Lors de l’analyse, les variations du score HAMA observées entre S0 et S8 ont été décrites dans chacun des groupes (moyenne, écart-type) puis comparées par un test de Student. Les analyses ajustées sur l’activité professionnelle et le centre ont été réalisées par une analyse de variance à deux facteurs. L’analyse a tout d’abord été réalisée sur données disponibles, puis en incluant la totalité des patients randomisés selon le principe de l’intention de traiter. Dans cette analyse, les évolutions manquantes ont été remplacées par la médiane de la distribution des évolutions observées, tous groupes confondus (on a fait ici l’hypothèse que les patients avec données manquantes avaient le même profil de réponses aux traitements que les patients sans donnée manquante). Enfin, une analyse de sensibilité a été réalisée pour tester la robustesse des résultats trouvés en faisant d’autres hypothèses concernant les données manquantes :
- données manquantes à S8 remplacées par données observées à S4 quand elles étaient disponibles ; on fait ici l’hypothèse que les patients n’ont plus évolué après S4, les valeurs mesurées à S4 étant en moyenne supérieures à celles mesurées à S8, il est vraisemblable que ce choix va dans le sens de minimiser la différence entre les groupes ;
- hypothèse défavorable à la cure thermale concernant les données manquantes restantes (c’est-à-dire échec pour tous les patients du bras cure : évolutions manquantes remplacées par évolution nulle, et amélioration pour tous les patients du bras paroxétine : évolutions manquantes remplacées par évolution médiane comme précédemment).
Résultats
25Au total 237 patients ont été inclus dans l’étude entre avril 2004 et novembre 2005, 117 dans le bras « cure thermale » et 120 dans le bras « Paroxétine ». Aucune différence clinique n’est notée à l’inclusion entre les deux bras (Tableau I), sinon une légère sur-représentation du pourcentage de personnes sans activité professionnelle dans le bras sous Paroxétine (55,9 % versus 47,0 %).
Caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude
Caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude
26Sur les 237 patients inclus, seuls 207 patients (87 %) ont pu bénéficié de la totalité de l’intervention et être suivis jusqu’à l’évaluation finale (S8). Cent (85,5 %) appartenaient au groupe cure thermale et 107 (89,2 %) au groupe Paroxétine.
27Les résultats (Tableau II) montrent pour les 207 patients évalués à S8, une plus grande efficacité (p < 0,0001) de la cure thermale sur le traitement par paroxétine pour la variation du HAMA entre S0 et S8. Le score d’anxiété généralisée baissait en moyenne significativement plus dans le groupe des patients en cure que dans celui des patients sous Paroxétine. On retrouvait un résultat analogue lorsque l’on ajustait l’analyse sur l’activité professionnelle pour tenir compte de la légère différence observée à l’inclusion entre les deux bras, ou sur le centre.
Évolution moyenne observée entre S0 et S8 à l’HAMA
Évolution moyenne observée entre S0 et S8 à l’HAMA
28Quand on incluait dans l’analyse la totalité des patients (237), les résultats restaient significativement favorables à la cure thermale quelles que soient les analyses de sensibilité réalisées pour inclure les données manquantes dans l’analyse (Tableau II).
Discussion
29La discussion de cette étude concerne deux aspects particuliers.
30Le premier élément de discussion est l’intérêt des cures thermales et leur positionnement thérapeutique. Cette discussion implique les décideurs politiques, les caisses de Sécurité Sociale, la Haute Autorité de Santé, le Corps Médical, les Gestionnaires d’Établissements Thermaux.
31Les études contrôlées telles que la nôtre peuvent apporter une contribution importante même si le critère du Service Médical Rendu n’est pas abordé dans notre travail.
32Sur un plan clinique, qui intéresse en premier lieu les soignants (médecins généralistes, neurologues, psychiatres), ces résultats seront plus longuement présentés dans une revue plus spécialisée.
33Un second élément de discussion concerne les aspects méthodologiques de l’étude.
34Il n’est en effet pas facile de comparer une cure thermale à un médicament (en se privant en particulier du Placebo), pas plus d’ailleurs que de mettre en place un essai multicentrique à partir de médecins généralistes avec un suivi dans des structures thermales peu habituées à de tels protocoles épidémiologiques.
La population cible
35L’essai thérapeutique ne concerne que les patients qui peuvent bénéficier rapidement d’une cure thermale de trois semaines. Ce n’est pas le cas de tous les patients souffrant de TAG.
36Cette non représentativité n’est en rien gênante dans notre étude puisque seule cette population nous intéresse comme cible potentielle d’un traitement par une cure thermale.
37Par contre, cette restriction réduit de manière importante la portée de nos résultats en termes de santé publique car ils ne peuvent être inférés qu’à une partie seulement (qu’il serait utile d’estimer) des personnes souffrant de TAG.
Comparabilité des bras comparés
38Ce problème se pose d’une manière assez aigue pour nous à deux niveaux, celui de la phase initiale de la constitution des deux bras et celui de la phase finale de la mesure du critère.
À la phase initiale
39Quelles que soient les précautions prises dans l’explication de l’essai et malgré l’obtention d’un consentement éclairé, on peut craindre de voir apparaître après la randomisation des dissemblances entre les deux bras, ceux n’ayant pas bénéficié de la cure thermale (dont on peut considérer qu’elle est plus attrayante qu’une prise médicamenteuse) pouvant soit apporter un refus tardif à leur participation, soit manifester une insatisfaction qui pourrait diminuer l’efficacité du traitement qui leur a été attribué ; dans ces deux cas, un biais important pourrait apparaître.
40Pour l’empêcher, nous avons proposé de présenter les deux bras de la manière suivante :
- un bras avec cure thermale immédiate,
- un bras avec traitement médicamenteux suivi, pour ceux qui le souhaiteraient, d’une cure thermale, alors retardé (après S8).
À la phase finale
41L’impossibilité de réaliser un essai en insu nous a conduit à une situation délicate puisque la possible connaissance du traitement du patient pouvait perturber l’évaluation équitable du critère de jugement. Au niveau du patient lui-même cela n’a pas été considéré comme gênant puisque notre essai (de type pragmatique) a pour but d’évaluer le bénéfice pour le patient sans en distinguer les causes directes (effet placebo ou non).
42Au niveau de l’évaluation par le médecin, cela pouvait poser plus de problème et c’est pourquoi nous avons retenu un critère mesurable et validé (HAMA) et nous avons choisi d’utiliser une seule personne pour l’évaluation finale qui est un médecin que nous avons formé et recruté dans l’unité Inserm 593 et qui n’a aucune relation avec le thermalisme.
Le recrutement par les médecins généralistes
43Sur l’ensemble des sites participant à l’étude, 444 médecins généralistes ont été contactés par courrier pour leur proposer de participer à l’étude. Une campagne de sensibilisation pour les patients et les médecins a par ailleurs été menée sur deux des sites investigateurs par la publication dans un journal local d’un article d’information concernant l’étude. Cent vingt-sept médecins ont signé un accord de participation écrit et, parmi eux, 68 ont inclus au moins un patient dans l’étude, ce qui est faible au regard du nombre de médecins contactés (15 %). Pendant les deux années de l’étude, les médecins qui n’incluaient pas régulièrement des patients ont été relancés plusieurs fois par téléphone. Trois cent dix-huit patients au total ont été pré-inclus par les médecins généralistes et adressés au médecin investigateur de l’étude qui vérifiait l’éligibilité des patients, 237 ont été finalement retenus. Le nombre maximum de patients inclus par un même médecin a été de 26 patients.
Conclusion
44Comparé à un traitement médicamenteux de référence, le thermalisme à orientation psychosomatique a démontré une efficacité supérieure (après huit semaines) pour traiter le trouble d’anxiété généralisée (TAG). On peut dès lors intégrer ce type de cure thermale dans l’arsenal thérapeutique du trouble d’anxiété généralisée et pas seulement en cas d’échec du traitement médicamenteux. Il faut néanmoins nuancer nos résultats par le fait que notre étude se limite à huit semaines. Sans doute serait-il intéressant d’évaluer l’effet de la cure sur un temps encore plus long et d’ajouter, au critère d’efficacité que nous avons utilisé, un critère médico-économique (par exemple consommation de soins et/ou perte d’activité économique), ce qui permettrait de s’orienter vers une mesure du Service Médical Rendu.
45Outre ce résultat original, notre étude a présenté un certain nombre d’enseignements importants :
- pour nous méthodologistes qui furent confrontés à des problèmes difficiles auxquels nous n’étions guère habitués, car rares sont les essais cliniques rigoureux dans le domaine du thermalisme ;
- pour le thermalisme où trop souvent s’opposent des engouements peu scientifiques (soutenus par des considérations économiques régionales) et des rejets trop systématiques (qui s’appuient sur l’absence ou la rareté de travaux scientifiquement crédibles).
